Frenando la miopía con lentes de contacto

Con este post acabamos la serie sobre la prevención de la miopía. En el primer artículo realizábamos un repaso general a las estrategias actuales para prevenir o frenar la progresión de la miopía, y nos centrábamos en una hipótesis prometedora. Esta hipótesis es que la luz solar puede ser beneficiosa, sostenida en base a evidencias científicas acumuladas: principalmente que las actividades al aire libre parecen frenar la progresión de la miopía en niños y adolescentes.
En un artículo posterior nos centramos en el uso de un medicamento llamado atropina, que se utiliza a modo de colirio de forma diaria con misma intención de reducir el avance de la miopía. La conclusión era que no parece una buena idea, principalmente por el “efecto rebote” demostrado (el posible beneficio desaparece posteriormente), y también por otros problemas de diseño del estudio: beneficio poco relevante, dudas a la hora de medir la miopía, análisis de subgrupos con demasiada reducción de sujetos, etc.
Este segundo artículo sobre la atropina fue denso y largo, con una descripción detallada del ensayo clínico realizado en Singapur. Puede resultar curioso que haya dedicado tanto texto para hablar de una opción de tratamiento, el colirio de atropina, que no es de uso masivo en España (1), mientras que el artículo de hoy va a ser bastante mas ligero, a pesar de que el uso de lentes de contacto para frenar la miopía sí se usa mucho en nuestro medio. ¿Por qué?. Principalmente por dos razones:

  • El artículo de la atropina nos va a servir como modelo para desarrollar el de hoy: vamos a analizar el conflicto de intereses, revisaremos la literatura científica aplicando la escala de certeza terapéutica que expliqué en en su momento, y en función de esta escala valoraremos los riesgos, los beneficios y sacaremos las conclusiones. Como ya expliqué en el artículo correspondiente cómo se utiliza la escala de certeza, y en el último post la apliqué de forma práctica, no necesitamos repetir todos los conceptos.
  • Debemos realizar un análisis objetivo con criterio científico, pero centrándonos en la información disponible que permita aplicar el tratamiento a la práctica en el presente. Por lo tanto será la información científica de calidad (y solo la de calidad suficiente para nuestro objetivo) la que determine cuánto debemos profundizar en el tema. Como veremos ahora, eso nos reduce significativamente el tema de hoy.

Actualmente hay dos estrategias principales en el diseño de lentes de contacto que pretenden frenar la miopía:

  • Ortoqueratología “clásica”: la hipótesis más antigua. Son lentes de diseño invertido, que de alguna manera “presionan” o “aplanan” la zona central de la córnea.
  • La nueva hipótesis de modificar el desenfoque de la imagen en la retina periférica.

No voy a profundizar en la justificación de los posibles mecanismos de funcionamiento de estas dos estrategias, de la misma manera que en el artículo anterior no hablé cómo podía funcionar la atropina. Simplemente vamos a centrarnos en si estos tratamientos funcionan o no.

[Nota: como los otros dos artículos anteriores de esta serie, el de hoy es un artículo algo denso, polémico y con bibliografía. Solo aconsejado a profesionales o a personas bastante interesadas en el tema, que estén dispuestas a hacer cierto esfuerzo de comprensión. Si no es el caso, mi querido lector puede saltarse alegremente este post. Prometo que el próximo artículo va a ser completamente diferente, y espero, mucho más entretenido de leer. Por otra parte, para los que estén en desacuerdo con lo que voy a decir a continuación, invito a rebatir lo expuesto con documentación científica que aporte información adicional. Acumular artículos científicos de calidad insuficiente no añade argumentos al debate. Sólo se publicarán los comentarios novedosos; lo que ya esté contestado en el post no se publicará para no sobrecargar de “ruido” el apartado de comentarios.]

Evidencia científica vs. estudios positivos

Sobre este tema ya he hablado en varias ocasiones, como por ejemplo cuando hablamos sobre el Reticare . En este artículo que enlazo hay dos apartados (“Un artículo científico no es la Biblia”, y “Hechos y opiniones en un artículo científico”) que vienen bien para lo que toca explicar hoy. No todos los artículos científicos son “contenedores de evidencia científica”. Las revistas científicas son canales de comunicación, la manera en la que se comparten los resultados de observaciones, investigaciones, experimentos. Y sí, también hay editoriales, elucubraciones y opiniones. La investigación, entendida de forma amplia, es un hervidero de observaciones e ideas que generan hipótesis. Y todo va sobre hipótesis: modelos o explicaciones de hechos observados. En el ámbito de la investigación médica, la cosa funcionaría como sigue. A partir de observaciones en la práctica clínica o en el ámbito de la epidemiología, o bien desde la parte de las ciencias básicas (bioquímica, biología molecular, etc), surgen hipótesis. No una de vez en cuando, sino multitud de hipótesis casi a diario. Si una hipótesis es suficientemente razonable, no se queda en un solo artículo, sino que va apareciendo en diferentes estudios que la ponen a prueba.
Como si de un enorme juego de la evolución se tratara, las hipótesis serían como “seres vivos” que mutan, cambian y se adaptan (o no) en su medio ambiente, que son los artículos científicos. Al final, solo unas pocas hipótesis consiguen ser validadas por estudios de suficiente calidad. La mayoría de las hipótesis son finalmente descartadas; “mueren” en este juego evolutivo. Es decir, que si cogemos cualquier hipótesis al azar de cualquier artículo científico al azar, es bastante probable que dicha hipótesis sea falsa. Aunque el artículo científico de un resultado “positivo” que apoya la hipótesis.
¿Cómo puede ser eso? ¿Un resultado favorable en un artículo no es evidencia científica?. No: incluso aunque los autores del artículo, en sus conclusiones, realicen afirmaciones audaces, no significa que la evidencia científica haya validado la hipótesis. Puede ser un experimento de laboratorio no extrapolable a un ser vivo, un experimento animal no extrapolable al humano, puede ser una observación de una serie de casos carente de un diseño adecuado, puede tener un número de casos muy escaso, puede tener un seguimiento muy corto, puede haber conflicto de intereses, puede que por puro azar nos dé un resultado significativo que no represente la realidad, puede … demasiados “puede”.
Lo decíamos antes: la prensa científica es un canal de comunicación, no es una autoridad ni mucho menos un dogma. Para saber qué conclusiones son válidas y cuales no debemos tener todavía en consideración, no tenemos más remedio que indagar en el tipo, diseño y características de la publicación. Debemos buscar otros artículos similares que puedan reforzar o contradecir las conclusiones del primero. En resumen, hay que trabajarlo un poco, y tener conocimientos específicos del tema ayuda bastante, porque eso nos permite encontrar ciertos sesgos.
Esta forma de analizar los estudios sobre el tema, tanto los resultados “positivos” como “negativos”, para poder concluir qué grado de evidencia científica hay, no suele ser un asunto fácil. Para ello nos ayudamos de diversos sistemas. El sistema que he propuesto creo que es lo suficientemente sencillo y riguroso para que nos sirva. Cuando tenemos estudios positivos pero no en humanos, estamos en el nivel 0. Estudios positivos en humanos pero con un diseño todavía insuficiente sitúan la hipótesis en un nivel 1. Sólo cuando conseguimos llegar a un nivel 2 (estudios de gran calidad) es cuando acumulamos suficiente evidencia científica para plantearnos usar el tratamiento en la práctica, y entonces es cuando tenemos en consideración los riesgos y beneficios. Y no antes.

Un ejemplo

Así lo hemos hecho en el último artículo sobre la atropina y la miopía . Solo hemos hablado de un ensayo clínico (bueno, realmente son dos ensayos relacionados, que se han descrito en varias publicaciones). ¿Eso es porque sólo hay un artículo sobre el uso de la atropina para frenar la miopía?. Para nada, hay muchos, pero todos son de nivel 1 menos el que he analizado en el artículo. El que hemos ido desmenuzando es el único ensayo clínico aleatorizado, enmascarado (luego explico qué es eso), y suficientemente bien diseñado como para ser considerado de nivel 2.
El resto de artículos no tienen un diseño adecuado para ese nivel 2, con lo cual no los tenemos en consideración. Los artículos “menores” sirven como justificación razonable para invertir en un ensayo clínico grande. Porque un estudio de suficiente calidad para que lo consideremos de nivel 2 suele necesitar de recursos: tiempo, dinero, varios investigadores, muchos sujetos. Pero los artículos de nivel 1 no son realmente “evidencia científica” para plantear un tratamiento fuera del ámbito experimental.

Artículos científicos sobre lentes de contacto y miopía

Si queremos seguir el mismo esquema que el artículo anterior, de todos los artículos que hay sobre el uso de lentes de contacto para frenar la miopía, debemos quedarnos con los que tienen suficiente calidad para considerarlos de nivel 2 (ensayo clínico aleatorizado frente a placebo, enmascarado, con buen seguimiento y número alto de sujetos, un análisis sólido de las variables de estudio, etc). Para estudiar la atropina, pudimos encontrar un estudio (dos estudios relacionados, en realidad).
Si contemplamos los estudios sobre lentes de contacto, hay muchos. Pero con suficiente calidad para ese necesitado nivel 2, ninguno.
Con esto deberíamos detener ya cualquier análisis: como vemos en la tabla , no nos debemos plantear usar el tratamiento (en este caso las lentes de contacto) porque apenas estamos en el nivel 1. Sin embargo, como es un tema recurrente y polémico, vamos a aclarar con más detalle qué es lo que falta en las publicaciones para que podamos considerarlas para la práctica clínica.

Conflicto de intereses

El el artículo sobre la atropina también analizamos los conflictos de intereses. Esta vez tiene más importancia: el diseño de las diferentes lentes de contacto para frenar la miopía (tanto la tradicional ortoqueratología como la estrategia más novedosa del desenfoque periférico) están protegidas por patentes. La industria que comercializa estas lentes hace un esfuerzo en marketing para vender sus productos, y evidentemente están teniendo mucho éxito. Muchos estudios están patrocinados por la industria: las propias compañías que fabrican cada modelo de lente presenta sus resultados positivos.
No solo hay un fuerte conflicto de intereses a nivel de la industria: la práctica totalidad de los estudios están realizados por optometristas que habitualmente tienen algún conflicto de intereses. Porque directamente ellos van a vender la lentes de contacto, o porque se dedican a la investigación y el resultado positivo va a afianzar su modo de vida, o de forma más general porque este tipo de soluciones amplían la competencia de la optometría (2).
Un conflicto de intereses patente no invalida automáticamente los resultados de los estudios, pero nos obliga a ser más precavidos. Existe un riesgo grande de sesgo de publicación (lo vamos a explicar ahora). Si en cualquier circunstancia es deseable tanto un diseño sólido (grupo control, enmascaramiento, aleatoriedad, etcétera) como la confirmación de los resultados replicándolos por fuentes independientes, en estos casos es prioritario.

El sesgo de publicación

Este sesgo es quizás el problema más grave de la investigación médica en la actualidad. Ya sin considerar el concepto del fraude científico, que también existe, debido a la propia naturaleza de los ensayos clínicos, por puro azar algunos de ellos darán un resultado positivo cuando el tratamiento no es efectivo. Se supone que serán una minoría de los ensayos que se hagan. Pero si no se publican los de resultado negativo (la mayoría, que aciertan describiendo la realidad) y sólo se publican los positivos (los menos, los que por azar se equivocan atribuyendo un efecto al tratamiento), pues entonces la “evidencia científica” apoyará una mentira.
Este sesgo es tan grave que ha sido necesario que las diferentes autoridades nacionales e internacionales hagan obligatoria la publicación de los resultados negativos. A pesar de la regulación, parece ser que se siguen sin publican los resultados negativos, por lo que sigue siendo un grave problema a día de hoy.
En nuestro caso concreto de las lentes de contacto para frenar la miopía, no disponemos de grandes estudios multicéntricos con un compromiso previo de publicar los resultados, sea cual sea. La gran mayoría son estudios pequeños realizados por una industria y/o unos investigadores muy motivados con que el resultado sea positivo. Si el resultado es negativo: ¿les va a interesar publicarlo? ¿Se lo van a aceptar en las revistas?

Enmascaramiento

Un ensayo clínico es la investigación habitual que evalúa la eficacia de un tratamiento. El estudio debe tener como mínimo dos grupos de sujetos. Uno de los grupos, el llamado “grupo control”, recibe un placebo, un tratamiento simulado. El otro grupo recibe el tratamiento. Si hay 3 o más grupos, tendríamos un grupo control y varios grupos con el tratamiento a diferentes dosis, o tiempos de uso, etc.
Si no hay un grupo control con placebo, ya podemos descartar el ensayo clínico, no tiene suficiente calidad. En el caso de de que haya grupo control, debemos fijarnos si utiliza técnicas de enmascaramiento. Estas técnicas son estrategias del diseño que consisten en ocultar para cada sujeto concreto si está en el grupo tratamiento o en el grupo control. Si los sujetos del estudio no saben si reciben el tratamiento o no (si forman parte del grupo control o el de tratamiento) hablamos de estudio a simple ciego. Si no lo sabe el sujeto ni el investigador que hace la revisión y medición, hablamos de estudio a doble ciego. Si el investigador que realiza la recogida de datos y el análisis también lo desconoce, hablamos de un estudio a triple ciego.
Para cualquier estudio de suficiente calidad (lo que decíamos antes del nivel 2), e incluso con más motivo cuando hay conflictos de intereses, necesitamos por lo menos estudios a doble o triple ciego.

Análisis de ejemplos

Como decía más arriba, no tiene sentido abarcar todos los estudios que hay, sino más bien buscar los que tengan calidad suficiente como para hablar de “evidencia científica”. Ya he desvelado antes que en la actualidad no hay estudios que cumplan estos objetivos. Pero vamos a seleccionar unos pocos ejemplos de cada tipo, para poder hacernos una idea de lo que falta.

  • Artículos “teóricos” sobre el mecanismo de acción, en este caso sobre la posibilidad de que modulemos el enfoque en la retina periférica (3,4). En nuestra tabla de certeza terapéutica estaríamos en el nivel 0, muy alejados de aplicar el tratamiento en la práctica clínica: estudios en animales, algún estudio preliminar en humanos pero de un concepto teórico, no de aplicación terapéutica. Como curiosidad, esta hipótesis de trabajo se ha puesto seriamente en entredicho a raíz de este trabajo(5) .
  • Artículos clínicos en humanos hay muchos, pero el diseño no es el adecuado. O bien no se mide la miopía con cicloplejia (lo que explicábamos en el último post de paralizar el músculo que enfoca y no medir falsas miopías), o bien no se aleatorizan los sujetos, etc. Es sorprendente que casi nunca se organiza un grupo control adecuado. Si pensamos en qué consiste el tratamiento (el uso de una lente de contacto), es sencillo deducir cómo debe ser el grupo control: sujetos que usan lentes de contacto pero las “normales”, sin que tengan el diseño específico (ortoqueratología clásica o la del cambio del desenfoque periférico) que pretendemos evaluar. Sin embargo lo habitual es que el grupo control (cuando hay) no se realiza ningún tratamiento “fingido” con lente de contacto. Con lo cual, además de impedir cualquier técnica de enmascaramiento (todo el mundo sabe en qué grupo está cada sujeto), abre las posibilidades a más sesgos por la propia alteración de la superficie de la córnea por las lentes de contacto.
  • Para hacernos a la idea de cómo es el diseño de los estudios, tenemos este meta-análisis (6). Los autores de este review encontraron en una primera búsqueda un total de 1532 artículos que podían encajar. De ellos, 7 podían considerarse ensayos clínicos. De ellos, solo 2 estaban aleatorizados. En ambos el grupo control se estableció con el uso de gafas (como decíamos antes, hubiera sido más apropiado que hubieran llevado lentes de contacto). Cada grupo tenía en torno a 30-40 sujetos en los estudios más numerosos, números claramente insuficientes. No hay enmascaramiento. No hay seguimiento posterior adecuado. Para la review, valoran en conjunto los 7 estudios para poder acumular un número suficiente de pacientes para hacer alguna estadística. Someten a una evaluación crítica (mediante el sistema GRADE que expliqué en un post anterior ) y valoran el riesgo de sesgo como “serio”.

¿Beneficios?

Podríamos ahora analizar la cuantía en la reducción de la miopía, por lo menos de los estudios mejor diseñados. Veríamos que, al igual que pasaba con el ensayo sobre la atropina, la mejora es clínicamente irrelevante. Pero hacer ese análisis ya es de por sí un error de concepto. Realizar una evaluación de riesgos y beneficios, en nuestra escala de certeza terapéutica, consiste en ver si pasamos al nivel 3. Y para ello necesitamos estar en el nivel 2. Y no hay ensayos clínicos aleatorizados de calidad, no estamos en el nivel 2. Así que carece de sentido hacer ninguna consideración al respecto.
Aunque nos quisiéramos creer que hay un beneficio real, sabemos por el estudio de la atropina que hay un efecto rebote. Aunque se demostrara en un ensayo clínico bien diseñado que existe una reducción real de la miopía, además de clínicamente irrelevante, hemos de esperar que el beneficio desaparecería al dejar el tratamiento.

Riesgos

Nuevamente carece de sentido que hagamos la consideración de los riesgos debido a la falta de calidad de los ensayos clínicos. Antes de que consideremos los riesgos, hay que demostrar de verdad su eficacia. Pero sabemos que las lentes de contacto, en especial en niños, supone un riesgo ocular con respecto al uso de gafas. Concretamente, el uso de un diseño o una dinámica de uso como el de la ortoqueratología presenta riesgos adicionales. Se han demostrado cambios en la estructura de la córnea, acúmulo de agua (edema corneal) y otras complicaciones (7-15). El uso nocturno de estas lentes se considera particularmente arriesgado.
Se ha pretendido defender estos tratamientos como “seguros” debido a que muchos de los ensayos de los que hablábamos antes no han encontrado efectos adversos. Además del obvio conflicto de intereses de estos estudios, el sesgo de publicación, etc, hay que tener en cuenta que hablamos de estudios con 60-80 sujetos en los mejores casos. Si queremos estudiar complicaciones con una incidencia del 0,5-1%, por ejemplo (que ya es una proporción alta para un tratamiento que por el momento no funciona), sabemos que probablemente no vamos a poder determinarlo con los estudios realizados. La bibliografía que he enlazado en el párrafo de arriba es un ejemplo de complicaciones encontradas, aunque muchos de los artículos (de diseño inadecuado, como decimos) fallen estimar el riesgo.

Argumentos habituales a favor del uso de lentes de contacto

Sobre este tema he hablado por correo electrónico con varios optometristas, y se repiten algunos argumentos. Voy a comentarlos aquí para tenerlos contestados, principalmente para responder enlazando este post en los futuros comentarios que reciba.

  • “Abrumadora evidencia científica”, “Varios metaanálisis”, “Tal artículo en tal revista de alto impacto …”. La mayor parte de este artículo lo he dedicado a clarificar este concepto de evidencia científica. Los artículos científicos no se evalúan a peso. Los metaanálisis y reviews soy una buena fuente de evidencia científica cuando encuentran y sintetizan artículos con la suficiente calidad. Ya hemos visto que no hay una calidad suficiente en los estudios, ni una replicación de los resultados por fuentes independientes, etc. Por otra parte, la mayor parte de la investigación aparece en publicaciones sobre optometría. Cuando se mencionan y analizan estos resultados en revistas de oftalmología, normalmente es para seguir con interés la investigación que se realiza sobre el tema. Lo cual a veces se anuncia como “un aval” de la comunidad de oftalmólogos para el uso de estas terapias. Un ejemplo es el que ocurrió hace unos meses, cuando en un editorial (16) en una revista de alto impacto de mi especialidad hacía un repaso de la investigación sobre las estrategias para frenar la miopía. Muchos han querido ver un aval de esta revista (y la comunidad de oftalmólogos de Estados Unidos) para el uso de estas lentes de contacto. Lo que yo entiendo cuando leo ese artículo es bastante diferente. Se trata de una mirada al futuro: todos queremos encontrar un tratamiento eficaz, y efectivamente la ortoqueratología, junto con el aumento de las actividades al aire libre y la atropina (y la pirenzepina), son los planteamientos que reúnen más artículos científicos, digamos, “positivos”. Pero es que no hay más: no es que estos tratamientos estén suficientemente demostrados, es que es lo único que tenemos con perspectivas de futuro. Ya hemos visto que la ortoqueratología reúne muchos artículos “positivos” (más de 1500), pero ninguno llega un nivel 2 de certeza. Un nivel 1 es menos que nada, y eso permite que algunos miren con optimismo al futuro. Para mi entender eso es lo que pone en esa editorial y en otros textos similares en revistas de oftalmología: una mirada al futuro. No son guías clínicas ni recomendaciones terapéuticas, son editoriales. Normalmente en estos contextos ponen en relevancia los riesgos de estos tratamientos. En el artículo que mencionaba antes del Ophthalmology dicen, refiriéndose a la ortoqueratología: “[…] but with safety issues, which may limit its use in younger children […]”. Lo que podríamos traducir como “[la ortoqueratología presenta] problemas de seguridad, que puede limitar su uso en niños pequeños”. Es decir, al margen de que necesitamos estudios mejor diseñados para valorar la eficacia, está el problema de la seguridad y los riesgos.
  • “No tiene efecto rebote”: El efecto rebote lo explicamos en el último artículo, consiste en que se va perdiendo el efecto beneficioso al dejar el tratamiento. Los estudios sobre lentes de contacto carecen del número de sujetos y el seguimiento adecuado (además de otros problemas de diseño) como para que se estudie el efecto rebote. No podemos decir que “no hay efecto rebote”; es que ¡no se ha estudiado!. Cuando se ha realizado un estudio más serio sobre el tema (el ensayo de la atropina), si que hubo, así que debemos considerar que lo habrá igualmente para las lentes de contacto hasta que no se demuestre lo contrario. Lo único que he encontrado sobre el tema es un artículo (17), nuevamente con un diseño y un número de sujetos muy limitado. Pero concluyen que sí hay efecto rebote tras dejar de usar las lentes de contacto.
  • “Está aprobado por la FDA”: Un uso aprobado por un organismo de regulación (en este caso la FDA en Estados Unidos) no es un aval de su eficacia. Numerosos fármacos, prótesis y dispositivos se aprobaron por los organismos reguladores pertinentes que luego hubo que retirar por efectos adversos. O que no se usan porque simplemente no funciona. Por otra parte (y agradecería que me corrigieran si me equivoco), por lo que he leído entiendo que se ha aprobado el uso de lar lentes de ortoqueratología como alternativa a no usar las gafas porque modifica temporalmente la forma de la córnea, pero no contemplan específicamente el uso para frenar la miopía.

Para finalizar, quiero también destacar los comentarios y correos electrónicos que he recibido de optometristas conscientes de la falta de evidencia al respecto y son escépticos en su uso. Gracias por compartir también vuestros puntos de vista.

Conclusión

En estos tres artículos hemos analizado tres estrategias para frenar la miopía:

  1. Aumentar las actividades al aire libre.
  2. Usar colirio de atropina.
  3. Usar lentes de contacto con diseño especial.

La primera opción es la que, de acuerdo con lo que sabemos hasta ahora, debemos aconsejar. Tiene la mejor evidencia científica disponible (aunque no pensemos que vamos a frenar mucho) y carecería de efectos adversos.
Los otros dos tratamientos no deberían utilizarse porque no reúnen la evidencia suficiente. De ambos tratamientos (atropina y lentes de contacto), el menos aconsejable sería el de las lentes de contacto, por el riesgo que asumimos (para, en principio, cero beneficios), en especial en niños.

 


  1. El colirio de atropina se utiliza mucho en Asia con el objetivo de frenar la miopía, a pesar de que no hay un apoyo científico. En España y otros países occidentales se usa comparativamente menos, aunque (y es ciertamente alarmante) está aumentando su uso.
  2. Sobre conflictos de intereses que sufren tanto la industria implicada como una parte de los profesionales de la salud implicados, ya hemos hablado otras veces. El caso de hoy atañe en concreto las compañías que venden estas lentes de contacto y a optometristas relacionados con la investigación y la venta de estos productos. En el blog hemos puesto otros ejemplos, como el de la cirugía de catarata con láser femtosegundo. Le dediqué dos artículos ( uno y dos ) en los que desmontaba la afirmación de que esta técnica es mejor que la utilizada habitualmente de ultrasonidos. En aquella ocasión estaban implicados tanto las compañías que venden estos dispositivos quirúrgicos como los oftalmólogos que han comprado dichos equipos y pretenden convencernos de que ofrecer una cirugía de mejor calidad. Como vemos, los intereses económicos comprometen la praxis de los sanitarios en general, no a una profesión concreta.
  3. Smith E.L., Optical treatment strategies to slow myopia progression: effects of the visual extent of the optical treatment zone. Exp Eye Res, 2013;114:77-88.
  4. Smith E.L., Kee C.S., Ramamirtham R., Qiao-Grider,Y., Hung L.F., Peripheral vision can influence eye growth and refractive development in infant monkeys, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005; 46, 3965e3972.
  5. Atchison, D. et al. 2015. Relative Peripheral Hyperopia Does Not Predict Development and Progression of Myopia in ChildrenRelative Peripheral Hyperopia and Myopia in Children. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 56, 10 (2015), 6162–6170.
  6. Sun, Y. et al. 2015. Orthokeratology to Control Myopia Progression: A Meta-Analysis. PLOS ONE. 10, 4 (2015), e0124535.
  7. Lum E, Swarbrick H. Fibrillary lines in overnight orthokerato- logy. Clin Exp Optom 2007; 90: 299-302.
  8. Cheung SW, Cho P, Bron AJ, Chui V, Chan B. Case report: the occurrence of fibrillary lines in overnight orthokeratology. Ophthalmic Physiol Opt 2006; 26: 525-31.
  9. Hiraoka T, Furuya A, Matsumoto Y, Okamoto F, Kakita T, Oshika T. Corneal iron ring formation associated with overnight orthoke- ratology. Cornea 2004; 23: S78-81.
  10. Cho P, Cheung SW, Mountford J, Chui WS. Incidence of cor- neal pigmented arc and factors associated with its appearance in orthokeratology. Ophthalmic Physiol Opt 2005; 25: 478-84.
  11. Cho P, Chui WS, Mountford J, Cheung SW. Corneal iron ring associated with orthokeratology lens wear. Optom Vis Sci 2002; 79: 565-8.
  12. Ng LH. Central corneal epitheliopathy in a long-term overnight orthokeratology lens wearer: a case report. Optom Vis Sci 2006; 83: 709-14.
  13. Soni PS, Nguyen TT, XO Overnight Orthokeratology Study Group. Overnight orthokeratology experience with XO material. Eye Contact Lens 2006; 32: 39-45.
  14. Levy B. Permanent corneal damage in a patient undergoing orthokeratology. Am J Optom Physiol Opt 1982; 59: 697-9.
  15. Swarbrick HA. Orthokeratology review and update. Clin Exp Optom 2006; 89: 124-43.
  16. Morgan, I. and He, M. 2016. An Important Step Forward in Myopia Prevention: Low-Dose Atropine. Ophthalmology. 123, 2 (2016), 232–233.
  17. Cho, S.W. Cheung. Discontinuation of orthokeratology on eyeball elongation (DOEE). Contact Lens & Anterior Eye. 2016 Dec 27. pii: S1367-0484(16)30191-6. doi: 10.1016/j.clae.2016.12.002
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